Aproximadamente el 20% de los pacientes de COVID-19 presenta un cuadro clínico grave y precisa de cuidados intensivos. Estas personas desarrollan neumonía de varios grados que puede evolucionar hacia estadios más graves y provocar la disfuncionalidad de diversos órganos. En estos casos severos de la enfermedad, se observan niveles elevados de moléculas proinflamatorias diversas, un fenómeno conocido como tormenta de citocinas. Recientemente, se ha encontrado que un mediador de inflamación denominado bradicinina podría ser el precursor de este proceso inflamatorio que afecta a los pacientes más graves y que puede llegar a ser mortal.

En la lucha para combatir la enfermedad, los equipos de investigadores buscan nuevas aplicaciones de medicamentos ya existentes en el mercado para proporcionar una respuesta terapéutica rápida con el uso de fármacos ya disponibles. En este contexto, los investigadores Juan Jesús Pérez y Patricia Gómez Gutiérrez, del Centro de Biotecnología Molecular y vinculados al Departamento de Ingeniería Química de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC), han buscado medicamentos capaces de abatir la señal de la bradicinina. A través de un cribado virtual de fármacos, han encontrado que el raloxifeno, un medicamento que se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis y también contra cierto tipo de cáncer de mama, es capaz de actuar como inhibidor de la bradicinina.

El estudio se ha realizado a partir de métodos computacionales de diseño molecular, tal como explica el investigador principal, Juan Jesús Pérez, docente en la Escuela Técnica Superior de Ingeniería Industrial de Barcelona (ETSEIB): "El cribado de fármacos se ha realizado utilizando metodologías de diseño de fármacos asistido por ordenador. Una vez identificado el compuesto in silico, se envió una muestra a un laboratorio externo para su caracterización in vitro, corroborando su nuevo perfil farmacológico. Así, se ha visto que el raloxifeno actúa como antagonista parcial de la bradicinina".

Las conclusiones de esta investigación se recogen en el artículo Discovery of a Bradykinin B2 Partial Agonist Profile of Raloxifene in a Drug Repurposing Campaign, publicado recientemente en la revista científica International Journal of Molecular Science.

Inhibir la bradicinina, clave en el tratamiento de la COVID-19
El aumento de la bradicinina observada en pacientes de COVID-19 severos podría ser el desencadenante de la tormenta de citocinas, una hipótesis que se basa en la disfunción que sufre la enzima de conversión de angiotensina 2 (ACE2) en estas personas enfermas, ya que es la puerta de entrada del SARS-Cov-2 a las células. Esta nueva perspectiva sugiere que la inhibición de la señal de bradicinina puede ser una terapia adecuada para evitar la tormenta de citocinas y sus consecuencias.

Actualmente, el icatibant es el único antagonista de la bradicinina aprobado como agente terapéutico -para el tratamiento del angioedema hereditario-, y forma parte de un ensayo clínico para evaluar sus beneficios en el tratamiento de pacientes con COVID-19. De hecho, los resultados preliminares de un estudio limitado sugieren que la inhibición de la señal de la bradicinina está relacionada con una disminución de la suplementación de oxígeno necesaria en los pacientes con COVID-19.

El raloxifeno, en ensayo clínico como agente antiviral
El resultado del estudio de los investigadores de la UPC se suma al de otras investigaciones que señalan la idoneidad del uso del raloxifeno en personas infectadas con COVID-19, dada su capacidad para inhibir otra ruta de señalización de inflamación, y también por ser un candidato como agente antiviral contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2).

En el marco de un proyecto europeo, en junio de 2020, el consorcio de centros de supercomputación Exscalate4CoV, entre los que se incluye el Barcelona Supercomputing Center - Centro Nacional de Supercomputación (BSC -CNS), identificó el raloxifeno como antiviral del SARS-Cov-2, dirigido a otra diana terapéutica, utilizando también técnicas de cribado virtual. Ahora, se están haciendo ensayos clínicos en Italia con pacientes que presentan síntomas leves para comprobar su eficacia.

Juan Jesús Pérez señala que "los buenos resultados de las diferentes líneas de investigación en torno al raloxifeno hacen muy posible que el compuesto sea un buen candidato como fármaco contra la COVID-19". El investigador explica que "el reposicionamiento de fármacos es un procedimiento que se utiliza desde hace tiempo para descubrir nuevos usos terapéuticos para medicamentos ya existentes, porque se asegura la tasa de éxito de que el compuesto pueda llegar a ser utilizado. Además, el ensayo clínico no ha de ser tan largo como para un fármaco nuevo, porque su toxicidad ya está probada".