Identificado un mecanismo molecular que causa un tipo de arritmia cardíaca grave
Estructura tridimensional de un receptor de rianodina (RyR), la proteína que regula la liberación de calcio en la célula. Entre los factores que regulan su función está la calmodulina (CaM). Utilizando un modelo computacional del funcionamiento del RyR (B), que tiene en cuanta su interacción con la CaM, se ha mostrado que es un factor esencial para entender la aparición de los alternans cardíacos.
Investigadores de los grupos de investigación en Biología Computacional y Sistemas Complejos (BIOCOM-SC) y de Análisis y Control del Ritmo Cardiaco (ANCORA) de la UPC, junto con otros científicos internacionales, han identificado uno de los mecanismos moleculares responsables de los alternan cardiacos. Esta es una alteración del ritmo del corazón que facilita la inducción de la fibrilación ventricular, un tipo de arritmia potencialmente letal. Este descubrimiento, que se publica en la revista 'Circulation Research' (AHA Jounals), abre la puerta a nuevos tratamientos farmacológicos.
19/02/2021
Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, siendo responsables de unos 18 millones de muertes cada año. En España, y Cataluña, representan casi un tercio de las muertes. Unas enfermedades que también causan una importante disminución de la calidad de vida. Ahora, un equipo internacional de investigadores, liderado por el profesor SR Wayne Chen de la Universidad de Calgary (Canadá), y formado por el grupo de ritmo cardiaco y contracción del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) y del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau), y los grupos de investigación en Biología Computacional y Sistemas Complejos (BIOCOM-SC) y de Análisis y Control del Ritmo Cardíaco (ANCORA) de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC), han identificado uno de los mecanismos moleculares responsable de los alternans cardiacos, una alteración del ritmo cardíaco que facilita la inducción de la fibrilación ventricular, una arritmia potencialmente letal.
Los alternans cardíacos se conocen desde finales del siglo XIX, cuando se describió una alteración en el pulso (de ahí el nombre pulsus alternans) que alterna un latido fuerte con uno débil. Casi un siglo más tarde se relacionó esta alteración con la propensión a sufrir episodios de fibrilación ventricular, en los que las células del corazón, de forma súbita, dejan de latir de forma sincronizada, en muchos casos con resultados fatales en apenas minutos. Desde entonces se trabaja para conocer los mecanismos moleculares responsables de esta arritmia, lo que abriría las puertas al desarrollo de posibles tratamientos farmacológicos.
Modelos computacionales para estudiar los alternans
El grupo BIOCOM-SC de la UPC lleva ya tiempo utilizando modelos computacionales para estudiar el origen de los alternans cardíacos. Gracias a distintas colaboraciones multidisciplinares, ha conseguido desarrollar técnicas computacionales que permiten estudiar diferentes escenarios fisiológicos que explican su origen. Como indica Blas Echebarría, investigador principal de la parte computacional del estudio, “es sabido que, en gran parte de los casos, los alternans se deben a irregularidades en la regulación del calcio disuelto dentro de la célula. Modelos matemáticos predecían que los alternans podían aparecer debido a alteraciones en la proteína que regula la liberación de calcio en la célula, el receptor de rianodina (RyR).”
Pero el mecanismo molecular responsable de esta alteración ha sido objeto de debate durante la última década donde se han propuesto diferentes orígenes para el mal funcionamiento del RyR. Como afirma Leif Hove Madsen, investigador del IIBB-CSIC y del IIB Sant Pau, “el receptor de rianodina es una proteína que se encuentra en las membranas interiores de la célula donde se guardan grandes cantidades de calcio. El RyR se comporta como una puerta que al abrirse libera el calcio guardado, activando la contracción del corazón. Sin embargo, si los depósitos de calcio se sobrecargan, la apertura de la puerta se descontrola dando lugar a irregularidades en el calcio liberado y arritmias cardiacas. Este estudio ha logrado identificar el mecanismo molecular clave en la regulación de la apertura de esta puerta”.
Así, el profesor SR Wayne Chen de la University of Calgary, y uno de los mayores expertos en el receptor de rianodina, propuso que esta alteración en la función del receptor podría deberse a su unión a otra proteína (la calmodulina o CaM), que regula su función. Para confirmarlo, el profesor Chen diseñó un experimento, con la ayuda del investigador Hove-Madsen: cambió la función de la CaM introduciendo en ratones adenovirus modificados para producir, bien la proteína en su estado normal, bien mutaciones de la proteína que hacían aumentar o disminuir su función, observando si esto disminuía o aumentaba la propensión a desarrollar alternans.
El análisis de estos datos, utilizando técnicas estadísticas, se ha llevado a cabo por el grupo ANCORA de la UPC, liderado por el investigador Raúl Benítez, quien explica: “El resultado del análisis de estos experimentos es claro: una disminución de la expresión de la CaM se correlacionaba con una disminución en la propensión a desarrollar alternans”.
Sin embargo, experimentalmente no se puede observar qué es lo que sucede con el RyR, por lo que siempre existe la posibilidad de que la CaM esté afectando a otro mecanismo regulador, y que haya una explicación alternativa para este efecto. Para confirmar si es el efecto de la CaM en el RyR el responsable de este cambio, los investigadores del grupo BIOCOM-SC han utilizado un modelo computacional que describe en detalle la interacción entre la CaM y el RyR y su efecto en la dinámica cardíaca. Los resultados del modelo matemático concuerdan perfectamente con lo observado experimentalmente. Como coinciden Blas Echebarría y Leif Hove-Madsen, “el acuerdo del modelo matemático con los experimentos es tan bueno que podemos estar bastante seguros de que este es realmente el mecanismo”.
Los investigadores no descartan que puedan existir otros factores que afecten a la aparición de alternans. Pero la existencia de un mecanismo molecular claro que da lugar a la aparición de alternans cardíacos puede dar lugar al desarrollo de tratamientos farmacológicos para esta arritmia. En este sentido, los trabajos interdisciplinares son muy importantes al igual que la capacidad de llevar a cabo investigación básica.
Este descubrimiento sobre disfunciones en el ventrículo surge de la investigación sobre la fibrilación auricular y el desarrollo de modelos para la aurícula, financiados por el Ministerio de Ciencia e Innovación, de la Generalitat de Catalunya y de la Fundació Marató TV3. “Gracias a los conocimentos generados en estos proyectos, surgió la posibilidad de desarrolar el modelo ventricular en colaboración con el profesor Chen”, concluye Blas Echebarría.
