Aproximadament el 20 % dels pacients de COVID-19 presenta un quadre clínic greu i precisa de cures intensives. Aquestes persones desenvolupen pneumònia de diversos graus que pot evolucionar cap a estadis més greus i provocar la disfuncionalitat de diversos òrgans. En aquests casos severs de la malaltia s’observen nivells elevats de molècules pro-inflamatòries diverses, un fenomen conegut com tempesta de citocines. Recentment, s’ha trobat que un mediador d’inflamació anomenat bradicinina podria ser el precursor d’aquest procés inflamatori que afecta els pacients més greus i que pot arribar a ser mortal.

En la lluita per combatre la malaltia, els equips d’investigadors busquen noves aplicacions de medicaments ja existents en el mercat per proporcionar una resposta terapèutica ràpida amb l’ús de fàrmacs ja disponibles. En aquest context, els investigadors Juan Jesús Pérez i Patricia Gómez Gutiérrez, del Centre de Biotecnologia Molecular i vinculats al Departament d’Enginyeria Química de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC), han buscat medicaments capaços d’abatre la senyal de la bradicinina. A través d’un cribratge virtual de fàrmacs, han trobat que el raloxifè, un fàrmac que s’utilitza per al tractament de l’osteoporosi i també contra cert tipus de càncer de pit, és capaç d’actuar com a inhibidor de la bradicinina.

L’estudi s’ha realitzat a partir de mètodes computacionals de disseny molecular, tal com explica l’investigador principal, Juan Jesús Pérez, docent a l’Escola Tècnica Superior d’Enginyeria Industrial de Barcelona (ETSEIB): “El cribratge de fàrmacs s’ha realitzat utilitzant metodologies de disseny de fàrmacs assistit per ordinador. Una vegada identificat el compost in silico, es va enviar una mostra a un laboratori extern per a la seva caracterització in vitro, corroborant el seu nou perfil farmacològic. Així, s’ha vist que el raloxifè actua com antagonista parcial de la bradicinina”.

Les conclusions d’aquesta recerca es recullen a l’article Discovery of a Bradykinin B2 Partial Agonist Profile of Raloxifene in a Drug Repurposing Campaign, publicat recentment a la revista científica International Journal of Molecular Science.

Inhibir la bradicinina, clau en el tractament de la COVID-19
L’augment de la bradicinina observada en pacients de COVID-19 severs podria ser el desencadenant de la tempesta de citocines, una hipòtesi que es basa en la disfunció que pateix l’enzim de conversió d’angiotensina 2 (ACE2) en aquestes persones malaltes, ja que és la porta d’entrada del SARS-Cov-2 a les cèl·lules. Aquesta nova perspectiva suggereix que la inhibició del senyal de bradicinina pot ser una teràpia adequada per evitar la tempesta de citocines i les seves conseqüències.

Actualment, l’icatibant és l’únic antagonista de la bradicinina aprovat com a agent terapèutic −per al tractament de l’angioedema hereditari−, i forma part d’un assaig clínic per avaluar els seus beneficis per al tractament de pacients amb COVID-19. De fet, els resultats preliminars d’un estudi limitat suggereixen que la inhibició del senyal de la bradicinina està relacionada amb una disminució de la suplementació d’oxigen necessària en els pacients amb COVID-19.

El raloxifè, en assaig clínic com a agent antiviral
El resultat de l’estudi dels investigadors de la UPC se suma al d’altres recerques que assenyalen la idoneïtat de l’ús del raloxifè en persones infectades amb COVID-19, donada la seva capacitat per inhibir una altra ruta de senyalització d’inflamació, i també per ser un candidat com agent antiviral contra el coronavirus del síndrome respiratori agut greu de tipus 2 (SARS-CoV-2).

En el marc d’un projecte europeu, el juny de 2020, el consorci de centres de supercomputació Exscalate4CoV, entre els quals s’inclou el Barcelona Supercomputing Center - Centre Nacional de Supercomputació (BSC -CNS), va identificar el raloxifè com antiviral del SARS-Cov-2, dirigit a una altra diana terapèutica, utilitzant també tècniques de cribratge virtual. Ara, s’estan fent assajos clínics a Itàlia amb pacients que presenten símptomes lleus per comprovar-ne l’eficàcia.

Juan Jesús Pérez assenyala que “els bons resultats de les diferents línies de recerca al voltant del raloxifè fan molt possible que el compost sigui un bon candidat com a fàrmac contra la COVID-19”. L’investigador explica que “el reposicionament de fàrmacs és un procediment que es fa servir des de fa temps per descobrir nous usos terapèutics per a medicaments ja existents, perquè s’assegura la taxa d’èxit que el compost pugui arribar a ser utilitzat. A més, l’assaig clínic no ha de ser tan llarg com per a un fàrmac nou, perquè la seva toxicitat ja està provada”.